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Laboratoire de Nice

Rôle de l’association entre les canaux ioniques et le récepteur sigma dans le développement des tumeurs et des leucémies

Présentation de l’équipe Transport membranaire, Cancer et Signalisation

Cette équipe dirigée par le Dr F. Borgèse, Directeur de Recherches au CNRS, rejoindra en Janvier 2010 le prestigieux Institut de Biologie du Développement et Cancer (IBDC) implanté à l’Université de Nice  Sophia Antipolis (UNS CNRS UMR 6543). Trois thématiques sont abordées :

    - Canaux Ioniques et Cancer (responsable : Dr Olivier Soriani, MCU UNS) ;
    - Voie de signalisation cellulaire Hedge-Hog et Cancer (responsable : Dr Isabelle Mus-vetau, CR 1 CNRS) ;
    - Maladies rares et Transporteurs membranaires (responsable : Hélène Guizouarn, CR1 CNRS).



L’équipe se focalise ainsi sur le rôle des protéines membranaires et transporteurs (dont les canaux ioniques) dans plusieurs pathologies incluant les cancers et les leucémies. Le renforcement de l’axe « cancer » est à l’origine de l’intégration à l’IBDC, institut dont l’envergure et les moyens sont à même de favoriser notre développement futur.

 

Cancer et Canaux ioniques (Responsable : Dr O. Soriani)


Les canaux ioniques sont des protéines insérées dans les membranes des cellules de tous les êtres vivants. Ces canaux dont l’ouverture est finement contrôlée selon une multitude de mécanismes, permettent aux ions (potassium, sodium, calcium et chlore) de diffuser à travers la membrane. Cette diffusion crée un courant et des variations de potentiel électriques (loi d’Ohm) dont les fonctions sont fondamentales: Les canaux exprimés dans les cellules excitables (cerveau, nerfs, coeur, muscles, glandes endocrines) permettent de générer un signal électrique à l’origine de la perception, de la contraction musculaire, des battements cardiaques ou de la sécrétion des hormones. Dans les cellules non excitables, les canaux servent à réguler la composition ionique des fluides corporelles (sang, lymphe, milieux intra et extra cellulaires, LCR, urine, etc…), contribuant à l’équilibre hydro-minéral. La découverte (1976) et l’étude des canaux ioniques a été récompensée par plusieurs prix Nobel de Médecine.




Le rôle des canaux dans la prolifération cellulaire n’est cependant étudié que depuis une dizaine d’années et constitue de ce fait un domaine en pleine expansion, porteur de solutions thérapeutiques innovantes. Certaines molécules chimiques sont capables de bloquer directement ces canaux et de ralentir la croissance des tumeurs cancéreuses in vitro ; cependant, l’utilisation de ces molécules chez les malades est dangereuse puisque les canaux des tumeurs sont les mêmes que ceux que l’on retrouve dans les muscles ou le cerveau.

Afin de contourner cet écueil, nous étudions la régulation spécifique de l’ouverture et de l’expression des canaux ioniques dans les cancers afin de mettre en place des stratégies thérapeutiques capables de les cibler sans altérer les fonctions des canaux des organes sains.

Nous avons découvert qu’un marqueur tumoral appelé récepteur sigma (Sig1R) est associé aux canaux ioniques dans certains cancers et leucémies. Nous avons mis en évidence que l’utilisation de molécules spécifiques des Sig1R (ligands sigma) permet d’altérer l’interaction entre les récepteurs sigma et les canaux des cellules tumorales et de ralentir ainsi la croissance des cellules malades. En conséquence, nous explorons les interactions entre le Sig1R et certains canaux impliqués dans la prolifération et la formation des métastases.


Notre démarche :
   - Caractérisation de l’effet de la présence du Sig1R sur les canaux d’intérêt ;
   - Evaluation des conséquences de cette interaction sur la prolifération, la migration et la résistance au suicide cellulaire ;
   - Caractérisation des partenaires des Sig1R dans les complexes protéiques qui contiennent les canaux ioniques afin de comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu ;
   - Evaluation des effets des ligands sigma de référence et des nouvelles molécules « sigma » élaborées par l’industrie pharmaceutique sur l’évolution des cellules cancéreuses (leucémies, cancer du sein et du poumon).


Objectifs :
Démontrer que les Sig1R potentialisent l’action des canaux ioniques exprimés dans les tumeurs favorisant la prolifération, la migration (métastases, invasion) et la résistance à la mort programmée.



Enjeux en matière de cancérologie et de santé publique


La compréhension du rôle du couple Sig1R/canaux ioniques est un enjeu ultra-compétitif sur le plan international. L’Europe (en particulier la France, l’Allemagne, l’Italie, et le Royaume Uni) est leader dans l’étude de l’implication des canaux dans les cancer ; la France occupe d’ailleurs une place de choix dans ce domaine avec 4 équipes reconnues internationalement (Universités de Lille, Tours, Amiens, Nice). Cet effort de recherche est rejoint par l’intérêt nouveau de l’industrie pharmaceutique pour les canaux ioniques comme cible thérapeutique innovante. Sur la base de nos travaux de recherche fondamentaux, le développement et l’utilisation de ligands sigma issus de l’industrie pharmaceutique pourraient provoquer l’altération de l’association canaux / Sig1R, réduisant ainsi l’agressivité des cellules malades.
 

Principales technologies employées :

1- Patch-clamp
   Cette technique aussi puissante que chère et délicate à mettre en œuvre (prix Nobel de Médecine en 1992) permet d’enregistrer à l’aide d’une micro électrode les courants induits par l’ouverture d’un ou plusieurs canaux ioniques dans une cellule isolée. Elle nous permet de caractériser les canaux exprimés dans les cellules cancéreuses et d’étudier leur modulation par les ligands sigma.
 

2- Biologie Moléculaire
   L’ensemble des techniques rassemblées sous le terme de « biologie moléculaire » permet de détecter ou de contrôler l’expression de gènes d’intérêt dans une type cellulaire ou un organisme particulier. Ainsi, nous pouvons par exemple choisir d’éteindre l’expression du gène du récepteur sigma dans un modèle tumoral afin d’en évaluer les conséquences sur divers aspects tels que le comportement des canaux ioniques, la prolifération, la migration ou l’adhésion des cellules in vitro ou in vivo.

3- Biologie Cellulaire
   Différentes techniques nous permettent de quantifier entre autre la prolifération des cellules, la migration ou encore l’adhésion des cellules. Nous pouvons ainsi corréler l’activité des canaux exprimés dans les cancers aux propriétés particulière de « mobilité » et d’agressivité des cellules tumorales.



Le soutien de Ti’toine


Notre projet est soutenu financièrement depuis 2006 par l’association Ti’Toine Normandie. L’association est ainsi devenue notre premier partenaire. Ce soutien sur le long termel nous permet d’assurer la continuité de nos travaux dans un contexte d’excellence et de compétitivité au niveau international. Plusieurs publications internationales, présentations dans des congrès, réalisation de thèses et encadrements de Masters ont pu ainsi être menés à bien grâce à Ti’Toine :


I- Publications dans des journaux internationaux à comités de lecture
    * Martial,S., Giorgelli,J.L., Renaudo,A., Derijard,B., and Soriani,O. (2008). SP600125 inhibits Kv channels through a JNK-independent pathway in cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 366, 944-950.
    * Renaudo,A., L'Hoste,S., Guizouarn,H., Borgese,F., and Soriani,O. (2007). Cancer cell cycle modulated by a functional coupling between sigma receptors and Cl- channels. J. Biol. Chem. 282, 2259-2267.
    * Le Guennec,J.Y., Ouadid-Ahidouch,H., Soriani,O., Besson,P., Ahidouch,A., and Vandier,C. (2007). Voltage-gated ion channels, new targets in anti-cancer research. Recent Patents Anticancer Drug Discov. 2, 189-202.


II- Congrès
     * Martial S., Rapetti-Mauss R, Pelissier B., Loriol C., Borgèse F., Soriani O. Sigma receptors modulate myeloid cell adhesion through a hERG-dependent pathway. XX Colloque des Canaux IOniques, Giens, France, Septembre 2009.
     * Renaudo,A., L'Hoste,S., Guizouarn,H., Borgese,F., and Soriani,O. (2007). Cancer cell cycle modulated by a functional coupling between sigma receptors and Cl- channels. XVII Colloque des Canaux Ioniques, Giens, France, Septembre 2006.


III- Thèses
    * « Récepteur sigma 1, canaux ioniques et cycle cellulaire », soutenue en Septembre 2006 par A. Renaudo.


IV- Masters
    * « Interactions entre JNK et les canaux Kv dans les cellules cancéreuses du poumon et les leucémies de type T», soutenu en Juin 2007 par J.L. Giorgelli.
    *  « Modulation de l’adhésion des cellules leucémiques par une interaction fonctionnelle entre un canal K+ et le récepteur sigma », soutenu en  juin 2008 par R. Rapetti-Mauss.


Nos partenaires (domaine public):

    * Dr V. Joulin, FRE 2939 –CNRS, Institut de Cancérologie Gustave Roussy, VILLEJUIF, France.
    * Dr C. Vandier, INSERM U 921 Faculté de Médecine, 10 Bd Tonnellé, 37000, Tours, France.
    * Plate-forme in vivo Cancéropôle Grand Ouest, Centre de Recherche en Cancérologie, U 892 , Nantes, France.
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