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Laboratoire de Rouen

Au cours des trente dernières années, le traitement des leucémies et des cancers  de l’enfant a beaucoup progressé. De nombreux patients sont maintenant guéris de ces maladies. C’est le résultat des nombreuses recherches cliniques et fondamentales qui ont été menées dans le monde entier.


Cependant les progrès sont très inégaux. Actuellement, les techniques de biologie moléculaire nous permettent de reconnaître des variétés très sévères de cancers et de leucémies pour lesquelles nous restons encore très démunis en moyens thérapeutiques. La mise en œuvre de nouveaux traitements est rendue difficile à cause de l’insuffisance de nos connaissances sur leurs effets, particulièrement chez l’enfant.


La recherche médicale se heurte à de multiples difficultés liées à sa nature même. Pour progresser, elle doit être encouragée et soutenue ; or seuls quelques programmes sont financés chaque année. Les associations, en particulier l’association Ti'toine, jouent un rôle de premier plan, puisqu’elles permettent l’émergence de nouveaux programmes au sein d’équipes locales et nationales déjà confrontées à la prise en charge de ces maladies. Chaque projet abouti à la publication de résultats et d’un rapport sous forme d’article dans la littérature internationale.


Cette recherche médicale est l’objet d’un vaste réseau de solidarité auquel participent donateurs, membres d’associations et professionnels. Elle constitue pour nos patients et leurs familles le seul espoir de voir les traitements s’améliorer dans un futur qu'on espère le plus proche possible.


Pr Jean Pierre Vannier

Micro-Environnement et Renouvellement Cellulaire Intégré »  (M.E.R.C.I)

Introduction  

  • Recherches dont des implications cliniques sont fortes:
    • Thérapie cellulaire
    • Thérapeutiques ciblées
  • Equipes composées de chercheurs de métiers différents
    • Pharmaciens  
    • Scientifiques
    • Médecins  
  • Chaque équipe de recherche fondamentale est associée avec la recherche clinique

4 grands domaines de recherche

  • Cellules souches
    • Cellules souches hématopoïétiques, mésenchymateuses
    • Cellules souches malignes
    • Cellules souches endothéliales
  • Agressivité tumorale
    • Leucémies aigües lymphoblastiques (LAL) de l’enfant
    • Cancers (sein, colon, ovaire, poumon)
  • Relations cellules micro-environnement
    • Matrice extracellulaire (MEC) et croissance cellulaire
    • Angiogenèse
    • Cytokines et MEC
    • Inflammation
  • Développement des nanotechnologies (microscopie SIMS: secondary ion mass spectrometry)
    • Détermination du phénotype de la cellule individuelle: les macromolécules et leurs assemblages dynamiques
    • Etude théorique et expérimentale de la formation et des fonctions d’assemblages multimoléculaires dynamiques dans les cellules (localiser simultanément dans une cellule individuelle à l’échelle de quelques dizaines de nanomètres, un ensemble de molécules impliquées dans la formation d’un assemblage).
  • 20 (16 Professeurs ou Maîtres de conférences) enseignants-chercheurs dont 15 titulaires d’une « habilitation à diriger des recherches ».
  • 7 praticiens hospitaliers (PH) dont 1 avec une « habilitation à diriger des recherches ».
  • 9 ITA/IATOS (Ingénieurs, techniciens, administratifs, ouvriers spécialisés)
  • 8 à 10 Doctorants et 4 à 5 étudiants en master au total 36 personnes statutaires et 10 à 15 étudiants

4 thématiques principales

  • Thématique 1 :  « Cellules souches et micro-environnement »
    • Responsable : Pr Jean Pierre Vannier
    • Principales actions de recherche:
      • Prolifération tumorale en gel tridimensionnel d’acide hyaluronique
      • Rôle des cellules souches mésenchymateuses dans la réparation tissulaire ( os, cerveau et cornée)
      • Cellules souches hématopoïétiques : culture en gel tri-dimensionnel et modélisation in silico
  • Thématique 2 :  « Interactions tumeur-stroma »
    • Responsable : Pr Marc Vasse
    • Principales actions de recherche:
      • Cellules souches mésenchymateuse, leucémies aiguës et facteurs angiogéniques
      • La Protéomique pour la Caractérisation de Nouvelles Cibles Protéiques dans le Traitement Initial des LAL de l’Enfant
  • Thématique 3 :  « Angiogenèse, agressivité cancéreuse et pathologie vasculaire» 
    • Responsables :Pr Lionel Cazin et Pr Claudine Soria, Dr Hong Li
    • Principales actions de recherche:
      • GTPase (Rho)  et petites G protéines (Rac): Développement d’une nouvelle thérapie anticancéreuse par les siRNA anti RhoA et anti RhoC
      • mTOR et NF-Kappa B dans l'angiogenèse, la croissance tumorale et la dissémination métastatique.
      • Cellules cancéreuses et stroma: rôle des cellules inflammatoires dans l’agressivité tumorale et fibroblastes.
      • Développement d ’un nouveau concept de thérapie anti thrombotique: Modification de la structure du caillot pour le rendre plus accessible aux enzymes de la fibrinolyse
  • Thématique 4 :  «Assemblages Moléculaires : Modélisation et Imagerie SIMS »
    • Responsable : Pr Victor Norris
    • Principales actions de recherche:
      • Etude du marquage cellulaire et nucléaire avec des isotopes froids par microscopie par émission d’ions secondaires (NanoSIMS 50)
      • Modélisation des hyperstructures et des structures dépendant de leur fonction

Collaborations internationnales

  • Pr Zhuang du NIH, Maryland Washington DC
  • Le Réseau Européen d’Excellence (REX) « Nanobeams » (2005-2008) rassemble 8 laboratoires académiques et 4 industriels « leaders » en Europe
  • Dr Yedgar S et coll Jérusalem
  • Dr Stephan ROSE-JOHN Department of Biochemistry, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Kiel, Germany
  • Pr. Chen Daijie: Shanghai Jiao-Tong university/Shanghai Lai-Yi pharmaceutical laboratory
  • Pr. Jin Jian: Jiang-Nan university/Faculty of Biotechnology (WuXi, Chine)
  • Pr. Milton Saier Jr., University of California, San Diego
  • Pr. Bill Margolin et Eugenia Mileykovskaya, University of Texas, Houston.
  • Pr. Glenn White, Open University, Milton Keynes, UK.
  • Pr. René Thomas, Université Libre de Bruxelles sur la modélisation mathématique en biologie.
  • Pr Mei Yan-Ai, Université Fudan de Shanghai.

BILAN 2003-2007

  • 120 articles dans des revues internationales
  • 10 conférences internationales sur invitation
  • très nombreuses communications dans des congrès. internationaux
  • 8 thèses de sciences

BILAN 2008-2009

  • 2008
    • Couronné  L, Schneider P, Picquenot JM, Laberge S, Bastard C, Vannier JP. Refractory nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma transformed to T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma in an adolescent: salvage therapy with allogeneic bone marrow transplantation. J Pediatr Hematol Oncol. 2008;30:959-62.
    • David L, Dulong V, Coquerel B, Le Cerf D, Cazin L, Lamacz M, Vannier JP. Collagens, stromal cell-derived factor-1alpha and basic fibroblast growth factor increase cancer cell invasiveness in a hyaluronan hydrogel. Cell Prolif. 2008 Apr;41(2):348-64.
    • David L, Dulong V, Le Cerf D, Cazin L, Lamacz M, Vannier JP.  Hyaluronan hydrogel: an appropriate three-dimensional model for evaluation of anticancer drug sensitivity. Acta Biomater. 2008 Mar;4(2):256-63.
    • Delaune A, Corbière C, Benjelloun FD, Legrand E, Vannier JP, Ripoll C, Vasse M. Promyelocytic leukemia-nuclear body formation is an early event leading to retinoic acid-induced differentiation of neuroblastoma cells. J Neurochem. 2008 Jan; 104(1):89-99.
    • Marie-Cardine A, Divay F, Dutot I, Green A, Perdrix A, Boyer O, Contentin N, Tilly H, Tron F, Vannier JP, Jacquot S. Transitional B cells in humans: characterization and insight from B lymphocyte reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation. Clin Immunol. 2008 Apr;127(1):14-25. Epub 2008 Jan 10.
    • Munzer C, Menegaux F, Lacour B, Valteau-Couanet D, Michon J, Coze C, Bergeron C, Auvrignon A, Bernard F, Thomas C, Vannier JP, Kanold J, Rubie H, Hémon D, Clavel J. Birth-related characteristics, congenital malformation, maternal reproductive history and neuroblastoma: the ESCALE study (SFCE). Int J Cancer. 2008 May 15;122(10):2315-21.
    • Seror E, Coquerel B, Gautheret-Dejean A, Ballerini P, Landman-Parker J, Leverger G, Schneider P, Vannier JP. Quantitation of Human herpes virus 6 genome in children with acute lymphoblastic leukemia. J Med Virol. 2008 Apr;80(4):689-93.
    • Vasse M. Protein Z, a protein seeking a pathology. Thromb Haemost. 2008;100:548-56.
    • Vuillermet P, Cauliez B, Fréger P, Vannier JP, Pellerin A, Kuhn JM. Simultaneous suprasellar and pineal germ cell tumors in five late stage adolescents: endocrinological studies and prolonged follow-up. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 ; 21:1169-78.
    • Legent G, Delaune A, Norris V, Delcorte A, Gibouin D, Lefebvre F, Misevic G, Thellier M, Ripoll C. Method for macromolecular colocalization using atomic recombination in dynamic SIMS. J Phys Chem B. 2008 May 1;112(17):5534-46.
    • Amar P, Legent G, Thellier M, Ripoll C, Bernot G, Nystrom T, Saier MH Jr, Norris V. A stochastic automaton shows how enzyme assemblies may contribute to metabolic efficiency. BMC Syst Biol. 2008 Mar 25;2:27.
    • Zerrouk Z, Alexandre S, Lafontaine C, Norris V, Valleton JM. Inner membrane lipids of Escherichia coli form domains. Colloids Surf B Biointerfaces. 2008 Jun 1;63(2):306-10.
      Communication
    • Delaune A, Cécile Corbière C, Benjelloun FD, Legrand E, Vannier JP, Ripoll C,  Vasse M. Promyelocytic leukemia-nuclear body formation is an early event leading to retinoic acid-induced differentiation of  neuroblastoma cells. 13th Advances in Neuroblastoma Research (ANR) 2008, Tokyo, Japan
      Leblanc T, Landman-Parker J, Auclerc Mf, Desseaux1 K, Vermylen C, Schmitt C, Gandemer V, Lejars O, Vannier JP, Demeocq F, Berthou C, Couillault G, Pautard B, Berger C, De Lumley L, Debre M, Michel G, Perel Y, Leverger G, Baruchel A, High-Dose Methotrexate Seems to Benefit Only to Standard-Risk BCP-ALL Patients with Good Early Response to Chemotherapy: Final Analysis of the FRALLE93B Study. ASH, December 7, 2008
      Vannier JP. "Elargir la relation aux grands-parents ?". Colloque "Etre le grand-parent d'un enfant gravement malade, aujourd'hui en France" Angers le 12 juin 2008. Conférencier invité
  • 2009
    • Couronné  L, Schneider P, de Montalembert M, Dumesnil C, Lahary A, Vannier JP. Hodgkin lymphoma in a sickle cell anaemia child treated with hydroxyurea. Ann Hematol. 2009;88:597-8.
    • Etancelin P, Silly S, Merle V, Bonmarchand G, Richard JC, Vannier JP, Nouvellon M. [Efficacy of a multidisciplinary team for preventing hospital acquired invasive aspergillosis: A five years experience.] Pathol Biol (Paris). 2009 Feb;57(1):71-5.
    • Menon S, Rives N, Mousset-Siméon N, Sibert L, Vannier JP, Mazurier S, Massé L, Duchesne V, Macé B. Fertility preservation in adolescent males: experience over 22 years at Rouen University Hospital. Hum Reprod. 2009;24:37-44..
    • Poyer F, Coquerel B, Pegahi R, Cazin L, Norris V, Vannier JP, Lamacz M. Secretion of MMP-2 and MMP-9 induced by VEGF autocrine loop correlates with clinical features in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res. 2009;33: 407-17.
    • Schneider P, Costa O, Legrand E, Bigot D, Lecleire S, Grassi V, Vannier JP, Vasse M. In vitro secretion of matrix metalloprotease 9 is a prognostic marker in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res. 2009 Sep
    • Wang XY, Tan JX, Vasse M, Delpech B, Ren GS. Comparison of hyaluronidase expression, invasiveness and tubule formation promotion in ER (-) and ER (+) breast cancer cell lines in vitro. Chin Med J (Engl). 2009 ;122:1300-4.
      Le Cam-Duchez V, Soria C, Dit Sollier CB, Borg JY, Coudert M, Montalescot G, Esposito G, Drouet L, Collet JP. Rare genotypes of protein Z gene are a risk factor for premature myocardial infarction but not protein Z plasma level. Thromb Haemost. 2009 ;102:131-6..
      Mirshahi P, Rafii A, Vincent L, Berthaut A, Varin R, Kalantar G, Marzac C, Calandini OA, Marie JP, Soria C, Soria J, Mirshahi M. Vasculogenic mimicry of acute leukemic bone marrow stromal cells. Leukemia. 2009 Jun;23(6):1039-48.
    • Le Cam-Duchez V, Barbay V, Bal Dit Sollier C, Drouet L, Coudert M, Soria C, Borg JY. Haplotypic or genotypic combinations of three protein Z polymorphisms influence protein Z plasma level. Thromb Haemost. 2009;101:212-4.
    • Coquerel B, Poyer F, Torossian F, Dulong V, Bellon G, Dubus I, Reber A, Vannier JP. Elastin-derived peptides: Matrikines critical for glioblastoma cell aggressiveness in a 3-D system. Glia. 2009
    • Gandemer V, Auclerc MF, Perel Y, Vannier JP, Le Gall E, Demeocq F, Schmitt C, Piguet C, Stephan JL, Lejars O, Debr M, Jonveaux P, Cayuela JM, Chevret S, Leverger G, Baruchel A; FRALLE group. Impact of age, leukocyte count and day 21-bone marrow response to chemotherapy on the long-term outcome of children with philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in the pre-imatinib era: results of the FRALLE 93 study. BMC Cancer. 2009 Jan 13;9:14.
    • Coquerel B, Proust F, Bellon G, Schneider P, Norris V, Reber A, Vannier JP. Elastin-derived peptides mediate glioma aggressiveness and patient survival. Soumis à publication.
    • Joimel U, Li H, Gest C, Pritchard LL , Alexandre J, Laurent M, Blot E, Cazin L, Vannier JP, Varin R, Soria J, Soria C. Consequences of the cooperation between macrophages and the breast cancer cells MDA-MB-231 for angiogenesis. Proposed molecular mechanism and effect of tetrathiomolybdate. Soumis à publication.
    • Torossian F, Gueudry J, Coquerel B, Vannier JP, Muraine M, Lamacz M. Regulation of calcium homeostasis in rabbit bone marrow CD45--mesenchymal and CD45+-mesenchymal-like stem cells
    • Schneider P, Costa O, Legrand E, Bigot D, Lecleire S, Grassi V, Vannier JP, Vasse M. IIn vitro secretion of Matrix Metalloprotease 9 is a prognostic marker in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Accepté dans leukemia research le 26/07/09
    • Norris V, Root-Bernstein R. The eukaryotic cell originated in the integration and redistribution of hyperstructures from communities of prokaryotic cells based on molecular complementarity. Int J Mol Sci. 2009 Jun 4;10(6):2611-32.
    • Legent G, Norris V. Hybolites: novel therapeutic tools for targeting hyperstructures in bacteria. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2009 Jun;4(2):90-5.
    • Norris V, Bresson-Dumont H, Gardea E, Reusch RN, Gruber D. Hypothesis: poly-(R)-3-hydroxybutyrate is a major factor in intraocular pressure. Med Hypotheses. 2009 Sep;73(3):398-401.
    • Thierry AR, Norris V, Molina F, Schmutz M. Lipoplex nanostructures reveal a general self-organization of nucleic acids. Biochim Biophys Acta. 2009 May;1790(5):385-94.
    • Misevic GN, Rasser B, Norris V, Dérue C, Gibouin D, Lefebvre F, Verdus MC, Delaune A, Legent G, Ripoll C. Chemical microscopy of biological samples by dynamic mode secondary ion mass spectrometry. Methods Mol Biol. 2009;522:163-73.
    • Beaupain B, Leblanc T, Reman O, Hermine O, Vannier JP, Suarez F, Lutz P, Bordigoni P, Jourdain A, Schoenvald M, Ouachee M, François S, Kohser F, Jardin F, Devouassoux G, Bertrand Y, Nove-Josserand R, Donadieu J; French SCN Registry, Service d'Hémato Oncologie Pédiatrique. Is pegfilgrastim safe and effective in congenital neutropenia? An analysis of the French Severe Chronic Neutropenia registry. Pediatr Blood Cancer. 2009 Dec;53(6):1068-73.
  • Communications:
    • Rousseau A, Schneider P, VanDreden P, Vannier JP, Woodhams BJ, Vasse M Effect of l-asparaginase administration on tissue factor,thrombomodulin activity and procoagulant phospholipids in children with acute lymphoblastic leukaemia (all). XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, taking place in Boston, USA from July 11 to 16, 2009. Poster n°491. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2009 ; 7 p 485
    • Rousseau A, Schneider P, VanDreden P, Vannier JP, Woodhams BJ, Vasse M. The ratio activity/antigenic level of soluble thrombomodulin as a marker of vascular injury in childhood bone marrow transplantation. XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, taking place in Boston, USA from July 11 to 16, 2009. Poster n°447. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2009 ; 7 p 1082
    • Paillard C, Lutz P, Leverger G, Michel G, Bordigoni P, Poiree M, Plantaz D, Vannier Jp, Halle P, Demeocq F, Kanold J. Prospective multicentre, open trial in high-risk paediatrics using a reduced intensity with intravenous busulfan and fludarabine. Abstr P 804, 35th meeting of the EBMT 29 mars 1er avril 2009 Göteborg. Bone Marrow Transplant, 2009; 43: pS227.
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